Définition
Ensemble d’affections ayant en commun la présence dans le sang périphérique de grandes cellules lymphoïdes activées ou hyperbasophiles, correspondant à une réaction immune de l’organisme.
Un syndrome mononucléosique doit présenter 2 particularités dans sa formule leucocytaire:
> 50% de lymphocytes
et ≥ 10% de lymphocytes activés.
Plus de 80% des syndromes mononucléosiques sont secondaires à l’EBV. Les principales autres étiologies sont les infections à cytomégalovirus (CMV), la toxoplasmose, la primo-infection à HIV, la dengue, ou une réaction médicamenteuse.
Dans de nombreuses autres affections quelques lymphocytes activés ( sont le témoin d’une réaction infectieuse (virale ou bactérienne) ou immune.
Observations bio-cliniques commentées
- Observation 42 - Observation 46 -
1. La mononucléose infectieuse (MNI)
Représente la forme la plus typique et la plus fréquente des syndromes mononucléosiques.
Elle correspond à une primo-infection par le virus d'Epstein-Barr (EBV). L'EBV est un virus ubiquitaire (80 % des sujets de plus de 15 ans ont des anticorps anti-EBV).
Cette primoinfection est le plus souvent inapparente : moins de 1% des individus développent une MNI « maladie » (plutôt dans les pays à développement socio-économique élevé).
1.1. Physiopathologie
Transmission salivaire (= maladie du baiser ou kissing disease). Les pts sont contagieux uniquement dans la période proche d’une infection récente. Le virus se fixe sur un récepteur spécifique (CD21= récepteur du C3D et de l’EBV) des lymphocytes B , mais aussi sur d’autres cellules (de l'amygdale et de l’oro-pharynx, qui peuvent héberger le virus)
Après une phase asymptomatique de 4 à 6 semaines, le virus provoque :
La prolifération des lymphocytes B infectés (environ 0.1% des lympho B su sang) : ces derniers expriment en surface de l'antigène LYDMA et produisent divers composants viraux.
Il se développe une réponse immune à la fois humorale et cellulaire :
Réponse humorale : à la fois des Ac non spécifiques et des Ac spécifiques dirigés contre les divers Ag viraux libérés,
Réponse cellulaire : les lympho B infectés sont reconnus par les lymphocytes T CD8+ (mélange de cellules CD8+ cytotoxiques spécifiques des lymphocytes infectés par l’EBV et de lymphocytes CD8+ cytotoxiques non spécifiques).
Remarques.
- Dans de très rares circonstances la réponse immune est en défaut, provoquant une prolifération cellulaire B excessive ou une expansion excessive de cellules T cytotoxiques non spécifiques, provoquant une MNI fulminante.
- Le Virus EBV joue également un rôle dans la genèse du lymphome de Burkitt africain, du carcinome du nasopharynx, et dans les lymphoproliférations après transplantation d’organes ou au cours du SIDA.
1.2. Présentation clinique
Circonstances de découverte
Essentiellement chez l’adolescent entre 15 et 25 ans
Très rare avant 4 ans et après 40 ans (les complications y sont plus fréquentes : troubles neurologiques, localisation pleurale)
Diagnostic clinique
Durée d’incubation : 2 – 6 semaines.
La forme classique associe angine (avec pharyngite érythémateuse ou érythémato-pultacée, et dysphagie) + fièvre + polyadénopathies.
La polyadénopathie cervicale antérieure et postérieure est presque constante (souvent il y a des ganglions axillaires et/ou inguinaux).
Une splénomégalie modérée est présente dans 60% des cas.
Le purpura du voile du palais est très évocateur de MNI.
Un discret subictère (cytolyse hépatique) est possible.
Anorexie, nausées, maux de tête, myalgies, sont également fréquemment rapportés.
1.3. Aspects biologiques
Hémogramme le plus souvent très caractéristique
Hyperleucocytose : 10 - 20 G/L (parfois jusque 30 G/L).
Contemporaine des signes cliniques, elle disparaît avec les symptômes (en 3 – 6 semaines)
Hyperlymphocytose : 5 – 10 G/L, avec en plus 20 à 50 % de lymphocytes stimulés.
Les lymphocytes stimulés.
Population lymphoïde particulière de nature CD8+ (rarement NK), dont le caractère activé ou stimulé se traduit par une basophilie cytoplasmique parfois très forte (= grande quantité d'ARN), une augmentation de la taille cellulaire (jusqu’à 3 fois la taille d’un lymphocyte) et la persistance d’une texture chromatinienne mature (rares nucléoles).
Le niveau d’activation variable des cellules amène un grand polymorphisme cellulaire : polymorphisme de taille (cellules petites + moyennes + grandes) et d’intensité de basophilie cytoplasmique (du bleu ciel au bleu intense, avec distribution irrégulière de la basophilie dans la cellule), de forme nucléaire (arrondi ou contourné) : on observe tous les aspects allant du lymphocyte discrètement bleuté à la grande cellule (30 µm) intensément basophile.
Parfois des granulations azurophiles sont visibles (jusqu'à 15-20).
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Mononucléose infectieuse chez un homme de 21 ans. Grand polymorphisme des cellules lymphoïdes, allant du lymphocyte normal (en haut à gauche) jusqu’aux très grandes cellules hyperbasophiles. Les cellules lymphoïdes ont été classés par leur taille : les 6 premières peuvent encore correspondre à l’appellation de « lymphocytes », et les autres sont des lymphocytes stimulés [frottis sanguin ; MGG]. |
Remarques.
- Les lymphocytes stimulés ont diverses autres appellations: lymphocytes activés ou immunostimulés, grands lymphocytes bleus, grands lymphocytes hyperbasophiles, grandes cellules mononucléaires bleutées, lymphocytes atypiques.
- Particulièrement dans la MNI : la prolifération des lymphocytes T suppresseurs (CD8+) est auto régulée, et on peut observer un nombre élevé (jusqu’à 20%) de cellules en apoptose.
Hémoglobine et plaquettes.
L’anémie est très rare (hémolytique auto-immune dans 0.5-3% des cas, avec test de Coombs direct positif IgM anti i) ; une thrombopénie modérée se rencontre dans ½ cas (100-150 G/L).
Le diagnostic positif repose sur l'identification sérologique
MNI test et test de Paul Bunnell Davidsohn (PBD)
Ces deux examens recherchent des anticorps hétérophiles (= agglutinines IgM dirigées contre des GR animaux) acquis dans la plupart des MNI par un mécanisme non élucidé. Ils apparaissent en parallèle de la réponse spécifique anti EBV.
Le MNI test est un test rapide de détection par agglutination sur lame d'hématies de cheval par le plasma du malade ; son intérêt est limité par l'existence de faux-positifs (5 % environ) et sa négativation rapide, même s'il n’y a en principe pas de faux-négatifs.
Le test de Paul-Bunnel-Davidsohn (PBD) n’est plus réalisé.
Il correspondait à une mesure d’agglutination en tube de GR de mouton (ou de bœuf ou de cheval) par le sérum du malade : la réaction se positive dès la première semaine, est maximale entre 2 et 3 semaines (titre > 1/256 pour une N
Sérologie spécifique de l’EBV.
Elle est prescrite chez le petit enfant (
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VCA/IgM
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VCA/IgG |
EA/IgG |
EBNA |
Ac hétérophiles |
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sujets immunisés
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- |
+ |
- |
+ |
± |
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Primo-infection récente (MNI) |
+/++ les premiers à apparaître |
+ |
+ |
- apparition tardive |
+++ |
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sujets non immunisés |
- |
- |
- |
- |
± |
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réactivation virale |
- |
++ |
+ |
+ |
+ à ++ |
- Ac anti-VCA (Virus Capsid Antigen) = Ac neutralisants, reflétant l'état immun
Les IgM anti VCA sont les premiers Ac à apparaître.
- Ac anti-EA (Early Antigen) = Ac reflétant l'infection active
- Ac anti-EBNA (EB Nuclear Antigen) = Ac en rapport avec l'immunité cellulaire ; apparaît tardivement
Autres examens
* L’adénogramme est rarement réalisé ; il montrerait une hyperplasie lymphoïde hétérogène, avec 15 -30% d’immunoblastes et des formes de transition avec les lymphocytes, des plasmocytes (5-10%) et un excès d’histiocytes macrophages riches en inclusions (= corps tingibles).
* Le myélogramme n’est pas justifié (sauf formes cliniques inquiétantes, ou erreurs ou retard dans l’interprétation de l'hémogramme).
* Biochimie : petite augmentation des LDH, transaminases, phosphatase alcaline et bilirubine dans 50% des cas.
* Diagnostic moléculaire. Diverses méthodes dont une PCR spécifique pour la recherche de l’EBV dans les tissus (pas utile dans la MNI).
1.4. Evolution, complications
L’évolution est bénigne, avec résolution en 2-6 semaines, conduisant à un portage sain ; parfois asthénie durable, avec fébricule, faiblesse musculaire, arthralgies, irritabilité, adénopathies cervicales et/ou axillaires persistantes. Le traitement est symptomatique : repos, antipyrétiques ; éviter les ampicillines qui induisent quasi constamment un rash cutané. L’antibiothérapie n’est prescrite qu’en cas de surinfection pharyngée. Uniquement dans les complications : corticoïdes, antiviraux.
Les complications sont rares :
- Hépatite cytolytique, atteinte neurologique (du syndrome méningé jusqu’au Guillain Barré) ou cardiaque (péricardite, myocardite), atteinte respiratoire (infiltration pulmonaire interstitielle), pathologie auto-immune, rupture splénique.
- rash cutané suite à la prise de pénicillines semi synthétiques, ulcérations digestives ou génitales.
- Anémie hémolytique sévère avec test de Coombs direct positif ou présence d’agglutinines froides (spécificité anti i) (transitoire : quelques semaines).
- infection chronique active à EBV. Infections chroniques pseudo mononucléosiques chroniques ou récurrentes et persistantes sur une grande période de temps. La mortalité et la morbidité sont élevées (> 30% à 5 ans), par insuffisance organique ou syndrome hémophagocytaire (Blood 2001 ; 98 :280).
- MNI fulminante ou syndrome hémophagocytaire viral associé à l’EBV. Débute comme une MNI mais évolue rapidement vers une insuffisance pluri-organes (hépatite, encéphalite, myocardite), et une pancytopénie. On y observe une augmentation de la ferritinémie, des triglycérides et une baisse du fibrinogène.
- L’infection à EBV est plus grave chez l’immunodéprimé (car souvent déficit en cellules T).
- Syndrome de Purtilo : maladie lymphoproliférative liée à l’X (déficit du gène SH2D1A) où l’on observe une MNI à progression rapide vers une MNI fatale, parfois vers une hypogammaglobulinémie ou vers un LNH – B.
- exceptionnellement une aplasie médullaire
2. Infection à cytomégalovirus (CMV)
La primo infection par ce virus du groupe Herpès est le plus souvent inapparente, la séroconversion concernant environ 60% environ des sujets de plus de 20 ans en France. Comme pour l'EBV, il y a ensuite portage sain, une réactivation pouvant se produire lors d'un affaiblissement de l’immunité peut le réactiver.
2.1. Physiopathologie
La contamination est interhumaine, par voie respiratoire, transfusionnelle, transplacentaire, sexuelle, foeto-maternelle (virus retrouvé dans : salive, secrétions cervico-vaginales, sperme, urines, sang)
L’incubation est d’environ 3 semaines
Trois profils différents selon le contexte : sujet sain par ailleurs, nouveau-né, immunodéprimé.
2.2. Chez le sujet sain (immunocompétent).
Les infections à CMV (enfant et adulte) représentent 45% des syndromes mononucléosiques à PBD négatif et 70% des syndromes mononucléosiques post-transfusionnels
Signes cliniques.
Environ 3 semaines après le contage.
- Fièvre élevée (95% des cas) le plus souvent prolongée de 2 à 6 semaines, avec frissons, céphalées, arthralgies,
- Angine rare (
- Adénopathies rarement retrouvées (20 % des cas), mais splénomégalie dans 420 % des cas,
- Hépatomégalie et ictère = rares.
- Eruptions cutanées très rares, sauf si prise d’ampicilline (survient alors dans 40 % des cas) [elles semblent liées comme dans l’infection EBV à l’activation par le virus de lymphocytes T médicament-spécifiques ; l’implication de l’ampicilline est fréquente comme pour l’EBV]
Hémogramme
Anémie absente ou discrète : Hb = 11 – 12 g/dL.
D’origine hémolytique, avec N° réticulocytes un peu augmentée.
Dans quelques cas le test de Coombs direct est positif, on peut observer transitoirement des agglutinines froides (voir le document « Anémies Hémolytiques Auto Immunes »).
Hyperleucocytose modérée ou absente : jusqu’à 15 G/L [bcp plus rarement jusque 30 – 40 G/L].
Hyperlymphocytose avec Nb variable de lymphocytes immunostimulés : 15 -50 % des leucocytes.
Neutropénie et thrombopénie modérée sont parfois observées
Diverses anomalies immunologiques (fréquentes) : hypergammaglobulinémie, AAN +, Waaler – Rose +, agglu froides transitoires.
Augmentation fréquente des transaminases et de la phosphatase alcaline.
Evolution en règle bénigne, sans traitement (asthénie ou fièvre peuvent persister quelques mois)
Remarque : un syndrome mononucléosique post transfusionnel est possible (aspect clinico biologique comparable à la primo infection ci-dessus) chez les pts CMV- et plusieurs fois transfusés.
2.3. Femme enceinte et infection néonatale
Transmission materno fœtale et néonatale : virémie de la mère transférée au fœtus durant la grossesse par voie transplacentaire, et excrétion du virus au niveau cervico-vaginal.
La primoinfection au cours de la grossesse est fréquente (1 % environ des cas). Le plus souvent l’expression clinique est bénigne. Par contre elle expose au risque d’infection fœtale grave, dont la forme la plus sévère est la maladie des infections cytomégaliques chez le NNé :
Hépatoslénomégalie, ictère, purpura thrombopénique, atteinte du SNC avec calcifications, microcéphalie, arriération mentale, choriorétinite, …
[maladie des inclusions cytomégaliques parce que le virus cultivé fait apparaître des inclusions dans les cellules de la culture]
Parfois l’infection néonatale ne se manifeste que plus tardivement : surdité, troubles du comportement, retard scolaire (plus fréquent si infection CMV chez la mère en début de grossesse).
2.4. Patients immunodéprimés.
L'infection à CMV, qu'il s'agisse d'une primo-infection ou d'une réactivation endogène (ou exogène par transfusion ou nouveau contage), est fréquente chez les patients transplantés (greffes rénales, cardiaques, médullaires) ou immunodéprimés (SIDA).
Chez l’immunodéprimé CMV négatif on ne transfuse que du sang CMV négatif.
Situation clinique.
Le pronostic vital est souvent en jeu (infection disséminée). Parfois pneumopathie interstitielle gravissime, mortelle dans > 50 % des cas, surtout dans les suites d’allogreffes de moelle osseuse (présence de cellules à inclusions dans les liquides de lavage).
Au cours du SIDA, la rétinite est la localisation la plus fréquente, pouvant évoluer vers la cécité (autres localisations viscérales possibles).
Hémogramme. Souvent tendance à la leucopénie, souvent sans syndrome mononucléosique (car lymphopénie liée aux immunosuppresseurs).
Il existe des antiviraux actifs sur le CMV, utilisés uniquement dans les infections viscérales graves.
2.5. Le diagnostic positif utilise 2 approches complémentaires
Sérodiagnostic : recherche des anticorps IgM signant l'infection active, ou d’une augmentation significative du titre des Ac anti-CMV sur 2 prélèvements successifs (par différentes techniques : fixation du complément, IF indirecte, test ELISA). Suffisant pour le diagnostic chez le sujet sain par ailleurs (primo-infection). Une montée des Ac IgM peut aussi accompagner une réactivation ou réinfection chez le sujet immunodéprimé
L'isolement et identification du virus sur culture de cellules complètent le bilan chez le nouveau-né et l'immunodéprimé, à partir de prélèvement des organes concernés (sang, urines, biopsie de tissus, liquide de lavage bronchiolo-alvéolaire). Avec la culture de fibroblastes humains on peut rechercher des Ag antigènes viraux dans le surnageant après 2-3 J.
L’Ag pp65, protéine phosphorylée présente dans le noyau des polynucléaires neutrophiles infectés, peut être révélée par IF avec des Ac monoclonaux.
On peut rechercher directement des Ag viraux dans les cellules infectées avec des Ac monoclonaux spécifiques, ou m.e.e. le génome viral par hybridation in situ grâce à des sondes marquées.
La technique de PCR apprécie la charge virale (dans les situations précises uniquement).
3. Toxoplasmose
Liée à un protozoaire, Toxoplasma gondii, c'est une affection très répandue, avec > 60% de sérologies positives chez l’adulte. La contamination est liée essentiellement aux déjections de chats, hôtes privilégiés du parasite (qui libèrent des oocystes dans les selles, très résistants dans le milieu extérieur), mais peut être liée également à l'ingestion de viandes mal cuites contenant des kystes (qui renferment des bradyzoïtes).
L’infestation est le plus souvent inapparente, se traduisant seulement par une séroconversion. Elle est grave chez le fœtus in utero et chez l’immunodéprimé.
3.1. Infection aiguë chez l'individu sain par ailleurs.
Rarement patente, survenant 1 à 2 semaines après le contage.
Adénopathie isolée ou polyadénopathies, surtout occipitales ou trapéziennes, parfois associées à un fébricule, des myalgies, un rash cutané, des douleurs articulaires.
Splénomégalie rarement palpable.
Hémogramme : pas d'hyperleucocytose, nombre modéré de lymphocytes immunostimulées (5-15%). Hyperéosinophilie modérée fréquente.
Cytolyse hépatique modérée.
Adénogramme : adénite avec hyperplasie folliculaire (ressemble à celui de la MNI ; on peut observer parfois des inclusions particulières correspondant au parasite dans quelques cellules).
3.2. Toxoplasmose congénitale.
En cas de toxoplasmose au cours de la grossesse le fœtus est infecté dans 40 % des cas sans traitement et dans 25 % des cas s’il y a eu ttt spécifique.
Des signes cliniques sont observés chez 10 % des NNés, mais il faut traiter tous les enfants, même en l’absence de signe. Les lésions graves, parfois létales, si elles surviennent avant 6 mois : hydrocéphalie, microcéphalie, atteinte oculaire, …
Une surveillance clinique et surtout sérologique mensuelle des femmes enceintes séronégatives est indispensable (+ consignes hygiéno diététiques)..
3.3. Chez les sujets immunodéprimés
Les pts infectés par le VIH peuvent présenter des formes très sévères, en particulier neurologiques (complication très sévère). En général il s’agit d’une réactivation (à partir des parasites enkystés dans les muscles).
3.4. Le diagnostic sérologique
Recherche d’Ac anti-toxoplasme à un titre élevé, IgM et IgG (ou ascension du titre d'IgG sur 2 prélèvements successifs) signant une toxoplasmose récente, évolutive.
Evolution : les Ig M disparaissent en 6 mois environ, les IgG se stabilisent en plateau après 6 à 12 mois, puis régressent à un taux faible persistant définitivement.
Chez le NNé infecté les IgG sont d’abord celles de la mère, puis une réascension signe l’infection de l’enfant. La recherche d’IgA spécifiques est également préconisée.
3.5. Evolution
Le plus souvent très bénigne, un traitement antibiotique (spiramycine) est de règle pendant un mois, plus prolongé pendant la grossesse.
Chez des sujets immunodéprimés, en particulier au cours du SIDA, la maladie est très sévère avec formes d'emblée très disséminées (et neurologiques) et d’autres traitements sont utilisés malocide, adiazine).
4. Primoinfection par le VIH
La phase de multiplication virale suivant la primo-infection (symptomatique dans 50% des cas) peut se traduire par un syndrome mononucléosique proche d’une MNI, reflétant le conflit immunitaire entre le système lymphoïde T et les cellules infectées par le virus (cellules T CD4, cellules dendritiques des follicules ganglionnaires). La réaction anticorps ne commence qu'après la 3ème semaine de contage et peut être retardée jusqu'à plusieurs mois.
Les signes cliniques ne diffèrent pas de ceux des autres maladies virales: fièvre, adénopathies, rash cutané, myalgies, ulcérations buccales ou génitales, pharyngite, asthénie...
L'hémogramme montre les lymphocytes activés, en % variable (10 – 50%), sans ou avec hyperleucocytose.
Au stade initial de la maladie, le diagnostic d'infection à VIH est effectué par la mise en évidence d'antigènes viraux, la protéine p24 en particulier
5. Autres situations
La dengue. Arbovirose très répandue dans le monde, présente dans toutes les régions tropicales sous forme endémique, avec des poussées épidémiques saisonnières. Les Flavivirus sont transmis à l’homme par des moustiques (notamment Aedes aegypti) et provoquent des troubles de la perméabilité capillaire pouvant aller jusqu’à la suffusion hémorragique. Le plus souvent : leuconeutropénie, thrombopénie modérée (mais Dans quelques cas un véritable syndrome mononucléosique est observé.
Parfois une réaction allergique médicamenteuse ou une maladie sérique peut s’accompagner d’un syndrome mononucléosique. Le DRESS syndrome (drug rash with hypereosinophilia and systemic symptoms), lié à une hypersensibilité médicamenteuse grave, est associé à un syndrome mononucléosique dans la moitié des cas.
Un petit nombre de cellules immunostimulées (5-10%) s’observe au cours de très nombreuses affections, dans un contexte clinique souvent évocateur :
Maladies éruptives de l'enfance (au sein desquelles la rubéole, avec très souvent 3 – 5% de cellules morphologiquement proches des plasmocytes)
Viroses banales saisonnières comme la grippe, les oreillons.
Hépatites virales (surtout A) : souvent une leucopénie modérée, avec quelques cellules immunostimulées en parallèle du début de la cytolyse
Affections bactériennes ou parasitaires : brucellose, rickettsiose, listériose, tuberculose,... (on observe plutôt des plasmocytes et des lympho plasmocytes); paludisme à la phase aiguë.
Suites de greffe d'organe (dont la moelle osseuse) : GVH.
Maladies auto-immunes.
Au terme du bilan étiologique, un certain nombre de syndromes mononucléosiques reste sans étiologie identifiée, mais le caractère bénin de l'évolution ne justifie pas la pratique de bilans très extensifs.
6. Diagnostic différentiel
La caractéristique des lymphocytes activés est une grande hétérogénéité morphologique (polymorphisme cellulaire), s’étalant du lymphocyte au cytoplasme un peu bleuté jusqu’à la grande cellule très basophile, avec tous les intermédiaires de taille cellulaire et d’anomalies du contour nucléaire.
Ils ne doivent pas être confondus avec les cellules anormales des maladies suivantes :
Leucémies aiguës et phase de dissémination des lymphomes diffus à grandes cellules.
Dans ce cas, les blastes forment une population monomorphe, il existe presque toujours une anémie et/ou une thrombopénie. Le myélogramme permet de trancher (dans les cas extrêmes) : moelle +/-envahie pour les hémopathies et normale dans les syndromes mononucléosiques.
Les syndromes lymphoprolifératifs chroniques avec dissémination sanguine, quand la morphologie est très hétérogène :
* leucémie lymphoïde chronique morphologiquement atypique (mais : sujet > 50 -60 ans et souvent asymptomatique)
* LNH de la zone manteau, mais les cellules ont souvent un rapport N/C élevé et des replis de la chromatine
Les monocytoses vraies avec monocytes anormaux ou immatures
Régérences.
M Buisson et P Chavanet. Mononucléose infectieuse. Rev Prat 2000 ;50 :1253
KanoA, Shiohara T. Current understanding of CMV infection in immunocompetent individuals. J Dermatol Sci 2000;22:196-204
novembre 2011