Syndrome myéloprolifératif caractérisé par une thrombocytose chronique avec hyperplasie mégacaryocytaire et mégacaryocytes (MK) géants.
Diagnostic parfois délicat car la thormbocytose peut être présente dans d’autres syndromes myéloprolifératifs et syndromes mixtes myéloprolifératifs/myelodysplasiques (PV, myélofibrose préfibrotique, LMC…): le diagnostic se fait sur un faisceau d’arguments incluant les critères majeurs de la classification OMS et l’exclusion de cause réactionnelle à la thrombocytose.
1. Epidémiologie
Touche l’adulte (âge médian de 70 ans) avec une égale fréquence de sexe; autre petit pic d'incidence vers 30 ans chez les femmes.
Syndrome myéloprolifératif caractérisé par une thrombocytose chronique avec hyperplasie mégacaryocytaire et mégacaryocytes (MK) géants.
Incidence = 1 à 2.5 / 100 000 H/an.
2. Aspects cliniques
Dans 2/3 des cas : affection asymptomatique, découverte avec un hémogramme.
Dans 1/3 des cas les signes cliniques sont dominés par les accidents thrombotiques / hémorragiques :
Les thromboses sont les plus fréquentes, 3 fois plus souvent artérielles (cerveau, cœur, rein, membres inférieurs) que veineuses (membres inférieurs, porte, hépatique, pulmonaires). Des microthrombi peuvent provoquer des troubles de la microcirculation : érythromélalgie, maux de tête, paresthésie, ischémie des extrémités (pas de relation entre risque thrombotique et N° PLT).
Les hémorragies s’observent surtout si la N° PLT est > 1500 G/L (relation entre risque hémorragique et N° PLT) : parfois cutanées, souvent muqueuses (tractus gastro-intestinal en premier lieu, uro-génital, épistaxis). Elles sont +/- sévères, sauf si associées à la prise d’anticoagulants (aspirine, autres, …)
Une splénomégalie de volume modéré est présente dans 1/3 des cas (il faut toujours apprécier le volume splénique à l’imagerie si le patient doit être traité).
3. Biologie
3.1. Hémogramme
- N° PLT > 450 G/L, chronique (=vérifiée sur 2 hémogrammes après 1-2 mois), > 1000 G/L dans la moitié des cas.
Morphologie plaquettaire : parfois présence de PLT géantes avec raréfaction des granulations, fragments de MK (surtout quand N° PLT > 1000 G/L)
- Leucocytes.
Une hyperleucocytose (> 10 G/L ou > 15 G/L selon les études) est associée à un risque accru de thrombose = c'est une polynucléose neutrophile (dépasse rarement 15 G/L; retrouvée dans ½ cas).
Discrète myélémie (<5%) possible. Parfois discret excès de polynucléaires basophiles (rarement > 3%) et/ou d’éosinophiles (mais < 1 G/L).
- Hémoglobine.
Absence d’anémie dans la plupart des cas.
Parfois anémie hypochrome microcytaire secondaire à des hémorragies répétées (à différencier de l’hypochromie microcytaire de certaines maladies de Vaquez)
3.2. Myélogramme et biopsie ostéo-médullaire
Moelle : richesse normale ou augmentée.
Les MK sont en nombre augmenté (+/- selon la N° PLT), et au moins quelques uns ont une taille géante et un noyau hypersegmenté.
BOM : cellularité médullaire normale ou augmentée, avec adipocytes rares. Les MK sont nombreux (taille augmentée et noyau multilobé avec aspect en « ramure de cerf »), dispersés au hasard ou parfois regroupés en petits amas.
La myélofibrose collagène est absente, et la fibrose réticulinique est absente ou modérée
Hormis les anomalies des MK, il n’y a pas d’anomalie quantitative ou qualitative des autres lignées myéloïdes.
3.3. Cytogénétique et biologie moléculaire.
- Caryotype : anormal dans 15 à 20% des cas. Anomalies retrouvées = peu spécifiques (trisomie 3, 1q-, 20q-, 21q-) sans valeur pronostique clairement établie, elles affirment la clonalité de la maladie.
- Recherche d’un réarrangement BCR-ABL : systématique pour éliminer les formes thrombocytémiques de LMC. Il est absent dans la TE habituelle.
- Mutation du gène JAK2 V617F : présente dans 50-60 % des cas.
La mutation est retrouvée à l’état hétérozygote. Un haplotype particulier de JAK2 est impliqué dans la susceptibilité accrue à la TE, indépendamment du statut mutationnel de JAK2
Une plus grande fréquence de thromboses veineuses et une hémoglobine un peu plus élevée ont été rapportées chez les patients mutés JAK2.
- Mutation du gène MPL W515 K/L : retrouvée dans 5 % des cas. = mutations activatrices du récepteur de la TPO.
- Mutation du gène de la calréticuline (CALR) : retrouvée dans 25 % des cas.
Pts mutés CALR : N° plaquettaire plus élevée, hémoglobine un peu plus basse, risque thrombotique plus faible (= risque id. à celui des 15 % pts qui n'ont aucune de ces 3 mutations). Si la mutation confère une surive plus prolongée, le risque d'évolution en myélofibrose est augmenté.
- Au total : seulement 15 % des TE ne présentent aucune mutation des gènes JAK2, MPL, et CALR
3.4. Autres examens (biologiques).
- Biopsie ostéomédullaire (BOM). Augmentation du nombre des MK et présence de MK matures de taille anormalement grande, sans augmentation des lignées érythroblastique et granulocytaire, ni d'augmentation globale ni d'augmentation des éléments les plus immatures. La présence d'une myélofibrose (discrète) au diagnostic définit la TE préfibrotique (pronostic plus péjoratif; voir plus loin).
- Culture in vitro des progéniteurs hématopoïétiques.
Une croissance spontanée des progéniteurs érythroblastiques et mégacaryocytaires est observée dans la majorité des cas. L’aspect est identique ou proche de celui de la M de Vaquez et ne permet pas le diagnostic différentiel, mais il n’y a pas de croissance spontanée dans les thrombocytoses réactionnelles.
- Dosage de la thrombopoïétine sérique (TPO). Normal, un peu élevé ou un peu diminué (en général bas dans les thrombocytoses réactionnelles).
- Absence de syndrome inflammatoire (CRP, fibrinogène = normaux)
- Hémostase.
Temps de saignement normal chez la majorité des patients.
Anomalies fréquentes de l’agrégation plaquettaire à l'adrénaline, à l’ADP, au collagène, mais pas à la ristocétine ou l’acide arachidonique.
Parfois agrégation plaquettaire spontanée.
Présence d’anomalies des glycoprotéines plaquettaires [excès de glycoprotéine IIIb (CD 36)]
Une N° PLT > 1500 G/L augmente le risque hémorragique plus que celui de thrombose, probablement en empêchant la formation de mutimères du facteur Willebrand (comparable aux rares thrombocytoses réactionnelles majeures). Rechercher une maladie de Willebrand acquise (contre indique le ttt à l’aspirine).
- Examens non réalisés pour le diagnostic.
- Hyperuricémie : dans 30 % des cas.
- Etude de la clonalité : basée sur l'analyse des polymorphismes du chromosome X, elle montre que la maladie est clonale dans 70% des cas. Examen réalisé uniquement en recherche.
- Hyperexpression du mRNA du gène PRV-1 : dans 20 - 100% des cas selon les séries (les patients PRV1 + semblent avoir un risque accru de thrombose). N’est plus réalisé en routine.
Remarque.
Fausse hyperkaliémie, fausse élévation des LDH, de la phosphorémie, et/ou des phosphatases acides sériques en cas de thrombocytose majeure : artéfact de coagulation dans le tube qui entraîne l’analyse des composants des PLT avec ceux du plasma.
4. Diagnostic : les critères OMS 2016 pour le diagnostic d’une TE.
Critères majeurs:
1. Numération plaquettaire > 450 G/L
2. BOM montrant une proliferation principalement de la lignée mégacaryocytaires avec nombre augmenté de grands mégacaryocytes matures au noyau hyperlobé. Pas d’augmentation significative ou de hiatus dans la lignée granulocytaire ou érythroblastique, et absence d’augmentation (ou très mineure = grade 1) des fibres de réticuline
3. Pas de critères OMS évoquant une LMC BCR-ABL1+, une PV, une SMC, un syndrome myélodysplasique ou une autre néoplasie myéloïde
4. Présence d’une mutation JAK2, CALR ou MPL
Critère mineur:
Présence d’un marqueur clonal ou absence de signe en faveur d’une thrombocytose réactionnelle
Le diagnostic de TE nécessite soit l’ensemble des 4 critères majeurs, soit les trois premiers et le critère mineur
5. Diagnostic différentiel
- Les thrombocytoses réactionnelles
- Les thrombocytoses des autres syndromes myéloprolifératifs.
- Leucémie myéloïde chronique : N° PLT rarement > 1000 G/L, associée à une polynucléose neutrophile très importante et une myélémie (présence du chromosome Philadelphie) ;
- Maladie de Vaquez : N° PLT rarement > 600 G/L associée à une hémoglobine élevée ;
- Splénomégalie myéloïde chronique : N° PLT parfois > 1000 G/L, associée à une splénomégalie, une érythromyélémie, des anomalies morphologiques des GR.
- Les thrombocytoses des syndromes myélodysplasiques et des LA myéloïdes :
- Syndrome 5 q- : N° PLT jusque 600 G/L, avec anémie souvent macrocytaire ;
- ARSI / thrombocytose (fait partie des syndromes myéloprolifératifs / myélodysplasiques) : la N° PLT est parfois > 1000 G/L, associée à une anémie et un excès de sidéroblastes en couronne ; mutation de JAK2 V617F dans 2/3 des cas ;
- Syndromes myélodysplasiques et LAM avec anomalie chromosomique en 3q (q21 et/ou q26) (rare, N° PLT pas constamment élevée).
- Exceptionnelles thrombocytoses familiales : présence d’une mutation activatrice portant sur le gène de la TPO ou de son récepteur (MPL).
6. Pronostic, évolution et traitement
Espérance de vie. Normale pour certains auteurs, raccourcie (de 5 à 10 ans) pour d’autres.
Evolution
- Risque thrombotique et risque hémorragiques doivent être contrôlés (voir traitement)
- Risque d'évolution en une autre hémopathie myéloïde :
Vers une myélofibrose avec métaplasie myéloïde, d’aspect proche d’une SMC : environ 10 % à 10 ans
Critères définissant une myélofibrose post TE :
Critères obligatoires :
- Notion de TE clairement documentée
- Myélofibrose au moins de grade 2
Critères additionnels (au moins 2 sont nécessaires) :
- Anémie ou baisse de l’Hb d’au moins 2 g/dL par rapport à la valeur initiale
- Apparition d’une érythromyélémie
- Apparition d’une splénomégalie palpable ou augmentation de la splénomégalie, débordant d’au moins 5 cm le rebord costal
- Augmentation des LDH sériques > N
- Au moins un des critères suivants : perte de poids > 10 % en 6 mois, sueurs nocturnes, fièvre inexpliquée > 37,5 °C
Vers une LAM/SMD = 2 à 5 % à 10 ans (risque lié seulement en partie à une chimiothérapie préexistante; hydroxyurée = non leucémogène)
Critères : présence de blastes dans le sang ou/et la moelle osseuse : de nature myéloïde (myéloblastes, blastes indifférenciés, mégacaryoblastes, proérythroblastes)
Cependant : TE "vraies" : risque de transformation = 0.7% à 10 ans
TE "préfibrotiques" : risque de transformation = 5.8% à 10 ans
Les pts ayant < 60 ans, une N° PLT > 1000 G/L et une Hb < N sont plus à risque de transformation
Présence d'une mutation de CALR : associée à un pronostic plus favorable et un risque moindre de transformation en LAM/SMD
Stratification du risque
Facteurs de risque : âge > 60 ans
thromboses documentée(s), érythromélalgie résitant à l'aspirine
N° PLT > 1500 G/L
diabète et HTA avec traitement
Hémorragie préalable reliée à la TE
TE à haut risque : 1 seul des critères suffit
TE de faible risque = pt de < 40 ans avec aucun des critères
TE de risque intermédiaire : pt de 40 - 60 ans avec aucun des critères de risque
Traitement
Il faut un traitement si le risque thrombotique est élevé (âge > 60 ans) et/ou ATCD de thrombose.
On utilise en première intention : hydroxyurée + aspirine.
Pour les pts de risque intermédiaire (âge = 40 – 60 ans, absence d’ATCD de thrombose), ou présence d’un ou plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire (tabac, obésité, HTA, excès de cholestérol, diabète, thrombophilie, …) (qu’il faut également contrôler) : aspirine (discussion sur l’utilisation ou non d’hydroxyurée).
Pour les pts de risque faible (âge < 60 ans, pas d’ATCD de thrombose, pas de risque cardiovasculaire) : aspirine seule ou abstention thérapeutique.
L’anagrélide (qui diminue le nombre et la ploïdie des MK) est une prescrit en seconde ligne et chez les pts réfractaires à l’hydroxyurée.
L’interféron alpha est proposé en première ligne avant 40 ans ou en cas de grossesse (pas d’effet leucémogène).
Le risque hémorragique (surtout si N° PLT > 1500 G/L) sera contrôlé avec un cytoréducteur.
Critères de réponse clinico hématologique au traitement.
Réponse complète :
N° PLT < 400 G/L
et absence de signes liés à la maladie (anomalies microvasculaires, prurit, maux de tête)
et taille splénique normale à l’imagerie,
et N° leucocytes < 10 G/L.
Réponse partielle : pts ne répondant pas à tous les critères de réponse complète, et N° PLT < 600 G/L ou diminution de la N° PLT < à 50% de la valeur de départ.
Absence de réponse : pts ne répondant pas aux critères précédents.
Critère de réponse complète histologique : disparition de l’hyperplasie mégacaryocytaire anormale.
Références.
Al Assaf C, et al. Haematologica 2015;100:893-897.
Barosi et al. Blood 2009 ;113 :4829-33.
Beer PA et al. Blood 2011 ;117 ;1472-1482.
Pardanani A et al. Leukemia 2010 ;24 :110-114.
Viallard JF et al. Hématologie 2009 ;15 :35-46.
Vardiman JW, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009 114: 937-951.
Klampfl T et al. Calreticulin R. N Engl J Med. 2013
Gisslinger H et al. Calreticulin R. Blood 2013
Mai 2016