1. Définition, épidémiologie, signes cliniques, physiopathologie.
Fait partie des syndromes myéloprolifératifs
Maladie clonale, induisant la production d’un excès de cytokines à la fois fibrogènes et angiogènes qui se caractérise par une fibrose médullaire et une hématopoïèse extramédullaire, responsable notamment d’une splénomégalie.
Maladie rare : incidence = environ 1 nouveau cas / 100 000 H / an.
Atteint l’adulte après 60 ans (médiane = 64 ans); un peu plus fréquente chez l’homme que la femme.
Principaux signes cliniques.
Maladie d’évolution souvent chronique, diagnostiquée parfois à une phase précoce ou peu symptomatique (découverte par une anomalie de l’hémogramme).
Sinon :
- signes liés aux cytopénies : anémie (asthénie, dyspnée, signes coronariens), plus rarement infections ou saignements ;
- signes liés à la splénomégalie, présente chez > 90 % des pts, parfois très volumineuse d’emblée, responsable de pesanteur de l'hypocondre gauche, troubles digestifs, hypertension portale ;
- hépatomégalie dans ½ cas (= hématopoïèse extra-médullaire);
- signes généraux chez 30 % des pts : perte de poids, fatigue, fièvre, sueurs nocturnes, cachexie, douleurs osseuses ;
- saignement chez 25 % des pts, souvent peu important (quelques pétéchies) parfois plus sévère (si tractus gastro-intestinal). Thrombopénie, dysfonction plaquettaire, déficit acquis en facteur V, varices oesophagiennes, ulcère gastrique, contribuent au saignement.
- parfois hématopoïèse extra médullaire à d’autres sites : poumons (hypertension pulmonaire), péritoine, cœur, rachis ;
- absence d’adénopathie.
Physiopathologie.
Le mécanisme précis de la SMC n’est pas établi, mais associe un évènement oncogénique survenant au sein d’un progéniteur précoce (lymphoïde+myéloïde) et une réaction stromale complexe de la moelle osseuse.
La moelle osseuse montre un excès de mégacaryocytes (MK) dysplasiques, une dilatation des sinusoïdes et une hématopoïèse intra vasculaire, qui s’accompagnent d’un dépôt excessif de collagènes (I et III), de fibronectine, une néoformation osseuse (ostéosclérose) et une néoangiogenèse. Toutes ces modifications sont liées à la présence de diverses cytokines d’origine mégacaryocytaire et monocytaire : TGF bêta, bFGF, PDGF, VEGF, et ostéoprotégérine.
Relation forte avec les autres syndromes myéloprolifératifs : présence chez 60% des pts de la mutation de JAK2 V617F (ou de la mutation MPL 515 chez 5 % des pts).
2. Biologie
2.1. Hémogramme
Anémie normocytaire, normochrome.
Hémoglobine < 10 g/dL chez 60% des pts (= facteur de pronostic péjoratif)
Réticulocytes parfois un peu augmentés : 120-180 G/L (hémolyse accrue des GR par séjour prolongé dans la rate).
Mécanisme de l’anémie composite : diminution de l’hématopoïèse, séquestration splénique, parfois érythropoïèse inefficace, discrète hémolyse.
Leucocytes : nombre variable.
Hyperleucocytose (jusque 100 G/L) chez 50 % des pts (prédominance granulocytaire),, mais Nb normal chez 25 % des pts et leucopénie chez 25 % des pts.
Maladie initialement plutôt proliférative avec hyperleucocytose, puis progressivement cytopénique (granulopoïèse inefficace + splénomégalie).
Plaquettes : nombre variable mais souvent augmenté.
N° PLT > 400 G/L chez 30 % des pts, (jusque 3000 G/L),
N° PLT < 100 G/L chez 15 % des pts.
Examen du frottis sanguin :
- Chez les patients hyperleucocytaires : polynucléose neutrophile avec myélémie modérée (5 – 15%) et souvent 1 – 3 % de blastes ;
- Erythroblastémie (2 – 20 %), témoin de l’érythropoïèse extra médullaire ;
- Anomalies morphologiques des GR : anisopoïkilocytose avec nombreuses hématies en larme (dacryocytes : liés à la myélofibrose et la splénomégalie), hématies ponctuées, anneaux de Cabot [les anomalies morphologiques des GR sont rares dans les autres SMP]
- Anomalies morphologiques des PLT : plaquettes géantes (macrothrombocytes) parfois vides ou peu granuleuses, souvent quelques micromégacaryocytes ou noyaux nus de mégacaryocytes circulants
2.2. Myélogramme et biopsie ostéo-médullaire (BOM)
Ponction sternale et aspiration très difficiles ou impossibles : os très dur.
Les frottis médullaires sont pauvres : quelques mégacaryocytes (Mk) de toutes tailles dans les extrémités, érythroblastes à tous stades de différenciation (parfois quelques ilôts érythroblastiques sont visibles).
La BOM est indispensable au diagnostic et au pronostic.
Les anomalies mégacaryocytaires et la myélofibrose sont recherchées, et sont la base des critères de définition de la SMC (voir plus loin : classification OMS 2008).
Remarque : la fibrose réticulinique est visible avec la coloration argentique, et la fibrose collagène est visible après coloration trichrome.
2.3. Autres examens.
- Biologie moléculaire.
Absence de réarrangement BCR-ABL (RQ-PCR).
Mutation du gène de la tyrosine kinase JAK2 V617F chez 50 - 60 % des pts (plus d'informations sur JAK2 dans l'article sur la polyglobulie de Vaquez)
Mutation sur le gène MPL (W515 K/L) chez 5 - 10 % des pts
Mutation sur le gène de la calréticuline R (CALR; protéine chaperone du Réticulum Endoplasmique liant le calcium) chez 30 % des pts.
Un peu plus sur la calréticuline ? La calréticuline, codée par le gène CALR, est une protéine ubiquitaire qui participe au contrôle du bon repliement des protéines au niveau du réticulum endoplasmique. Il existe plus de cinquante mutations différentes qui sont toutes des délétions et/ou insertions entraînant une modification de la partie C-terminale de la protéine. Les deux mutations les plus fréquentes sont une délétion de 52 paires de bases (type 1) et une insertion de 5 paires de bases (type 2) qui représentent environ 85% des mutations retrouvées. Au niveau cellulaire, les mutations de la calréticuline entraînent une activation de la voie de signalisation JAK2-STAT5 comme la mutation JAK2V617F. Le mécanisme physiopathologique de ces mutations a récemment été décrit : la calréticuline mutée se fixe à la partie extra-cellulaire du récepteur à la thrombopoïétine (MPL) au niveau du réticulum endoplasmique, ce qui entraîne sont activation en l’absence de ligand (TPO).
Bilan : les mutations de JAK2 et de CALR sont mutuellement exclusives
seulement 10 - 15 % des pts ne présentent aucune des 3 mutations
Remarques.
30 % des pts possèdent une mutation de ASLX1, 12% une mutation de SRSF2, et 16 % une mutation de U2AF1 (indépendamment du statut muté de JAK2 et/ou calréticuline).
Les pts triple négatifs et ceux mutés pour les gènes calréticuline + ASLX1 ont un pronostic plus péjoratif que les autres (Klampfl T et al. N Engl J Med. 2013; Tefferi et al. Leukemia. 2014)
Il existe des cellules homozygotes pour la mutation JAK2, comme pour la M. de Vaquez et à la différence de la TE. La majorité des cellules CD34+ sont mutées JAK2, à l’inverse de la M. Vaquez (10-20% de progéniteurs CD34+ mutés).
- Cytogénétique.
Réalisation du caryotype souvent difficile, avec anomalies dans 40 % des cas. Un caryotype normal ou avec +9, 20q- ou 13q- est de bon pronostic, alors qu’une +8 ou une autre anomalie ou un caryotype complexe sont de mauvais pronostic.
- Autres.
Nombre de progéniteurs CD34+ circulants : augmenté (> 5/µL) dans 80 % des cas (Nb normal dans la TE).
LDH sériques parfois augmentées.
Hémostase : TS allongé dans 75% des cas, même si la N°PLT est normale ; Thrombopathie fréquente par anomalies de glycoprotéines plaquettaires ; un tableau de CIVD est parfois retrouvé.
Uricémie augmentée ;
Score des Phosphatases alcalines intraleucocytaires (PAL) : normal (N= 20-120 ; ici > 80) (n’est plus réalisé) ;
Explorations isotopiques. Masse sanguine (non réalisée) : elle montrerait un volume plasmatique augmenté avec VGT normal (= hypersplénisme). Scintigraphie au technétium 99 : permet une imagerie de l’hématopoïèse médullaire et extramédullaire. Turnover du fer radioactif (ou scintigraphie à l'Indium 111, analogue du fer): fixation médullaire faible, fixation splénique forte, incorporation globulaire faible.
Histologie splénique après splénectomie : montre une métaplasie érythromyéloïde (avec de nbx mégacaryocytes) et une stase sanguine (la stase et la métaplasie s’observent également pour le foie). - Dans <10% des cas présence de petits ganglions, également siège de métaplasie.
3. Critères requis pour la définition d’une SMC (OMS 2016).
Il faut séparer la SMC préfibrotique et la SMC vraie
Critères OMS 2016 pour la Splénomégalie Myéloïde Chronique préfibrotique/précoce (myélofibrose préfibrotique/précoce ; pré SMC)
Critères majeurs.
1. Prolifération de mégacaryocytes avec atypies sans fibrose réticulinique > au grade 1, accompagnée d’une augmentation de la cellularité médullaire compte tenu de l’âge, d’une prolifération granulocytaire et souvent d’une diminution de l’érythropoïèse
2. Pas de critères OMS évoquant une LMC BCR-ABL1+, une PV, une TE, un syndrome myélodysplasique ou une autre néoplasie myéloïde
3. Présence d’une mutation de JAK2, CALR or MPL mutation ou, en l’absence de ces mutations, présence d’un autre marqueur clonal OU absence de fibrose réticulinique minime *
Critères mineurs.
Au moins l’un des suivants, confirmé à 2 reprises:
- anémie non attribuable à une comorbidité
- leucocytose > 11 G/L
- Splénomégalie palpable
- LDH augmentée au dessus de la limite supérieure de la normale pour l’âge
Le diagnostic de préMF nécessite l’ensemble des 3 critères majeurs, et au moins l’un des critères mineurs
Critères OMS 2016 pour la Splénomégalie Myéloïde Chronique (myélofibrose primitive; SMC)
Critères majeurs:
1. Présence d’une proliferation mégacaryocytaire avec atypies, accompagnée d’une fibrose soit réticulinique soit collagène de grades 2 ou 3
2. Pas de critères OMS évoquant une LMC BCR-ABL1+, une PV, une TE, un syndrome myélodysplasique ou une autre néoplasie myéloïde
3. Présence d’une mutation de JAK2, CALR or MPL mutation ou, en l’absence de ces mutations, présence d’un autre marqueur clonal, OU absence de myélofibrose réactionnelle
Critères mineurs:
Au moins l’un des suivants, confirmé à 2 reprises:
- anémie non attribuable à une comorbidité
- leucocytose > 11 G/L
- Splénomégalie palpable
- LDH augmentée au-dessus de la limite supérieure de la normale pour l’âge
- présence d’une érythromyélémie
Le diagnostic d’une SMC nécessite l’ensemble des 3 critères majeurs, et au moins l’un des critères mineurs
Remarques OMS 2016 :
* en l’absence des 3 mutations majeures la recherche des autres mutations accompagnatrices les plus fréquentes (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) sont utiles pour affirmer la clonalité de la maladie
* une fibrose réticulinique mineure (grade 1) secondaire à une infection, une maladie auto immune ou d’autres maladies inflammatoires chroniques, une leucémie à tricholeucocytes ou une autre hémopathie lymphoïde, un cancer métastasé ou une myélopathie toxique chronique.
* Critères de gradation semi-quantitative de la myélofibrose, avec modifications mineures concernant le collagène et l’ostéosclérose
MF-0 fibres de réticuline linéaires sans intersection (correspond à une moelle normale)
MF-1 réseau ténu de réticuline avec nombreuses intersections, spécialement dans les régions périvasculaires
MF-2 Augmentation diffuse et dense de la trame de réticuline, avec très nombreuses intersections, parfois des faisceaux focalisés de fibres épaisses correspondant à du collagène, et/ou une ostéosclérose focale
MF-3 Augmentation dense et diffuse de la trame de réticuline avec très nombreuses intersections et de gros faisceaux de fibres collagènes, habituellement associés à une ostéosclérose
(dans les fibroses de grades 2 et 3 un trichrome est recommandé)
4. Evolution et complications
Les facteurs de pronostic péjoratif.
Age > 65 ans 50 % des pts
Présence de signes généraux 25 % des pts
Hémoglobine < 10 g/dL 35 % des pts
N° Leuco > 25 G/L 10 % des pts
Blastes Sg > 1 % 35 % des pts
Un patient n’ayant aucun critère de mauvais pronostic a une médiane de survie de 11 ans, et s’il en a > 3 sa médiane de survie est de 27 mois (Cervantes et al. Blood 2009;113:2895-2901).
Le système de score pronostique de Lille (score de Dupriez) tient compte de l'anémie (Hb < 10 g/dL) et de la leucocytose (<4 ou > 30 G/L) : pronostic très péjoratif si les 2 facteurs sont présents (médiane de survie 13 mois)
Le système de score pronostique IPSS inclut en plus : âge > 65 ans, présence de signes généraux, présence de blastes (4 catégories; le plus mauvais pronostic ≥ 3 facteurs : médiane de survie = 27 mois)
Le Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS; Tefferi et al. Blood 2011) utilise 5 facteurs de risque prédictifs de survie : âge (> 65 ans), Hémoglobine (< 10 g/dL), Leucocytes (> 25 G/L), blastes circulants (≥ 1%), pésence de signes généraux.Il est applicable tout au long de la maladie : 4 catégories; la plus mauvaise = si présence de signes généraux.
Le DIPSS plus inclut des informations supplémentaires : caryotype, N° plaquettaire, et statut transfusionnel.
Evolution.
La maladie évolue par accentuation progressive et +/- rapide de la myélofibrose :
- stades préfibrotique ou précoce : les fibres de réticuline sont soit rares et non croisées (grade MF-0 = id MO normale) soit peu nombreuses et avec intersections (= croisées) surtout dans les régions périvasculaires (grade MF-1)
- puis stades fibrotiques : réseau dense et diffus de réticuline avec nombreuses intersections et soit rares faisceaux de collagène et/ou d’ostéosclérose (grade MF-2), soit nombreux faisceaux de collagène souvent associés à une ostéosclérose (grade MF-3).
En parallèle on observe une baisse progressive de l’hémoglobine et des PLT, une augmentation du volume splénique, des LDH, de l’érythroblastémie, du nombre de blastes sanguins.
Complications.
- Complications infectieuses et hémorragiques : 1ère cause de décès.
- Risque accru de thromboses.
- Complications liées à la spléno-hépatomégalie: hypersplénisme majorant les cytopénies, hypertension portale, insuffisance cardiaque, compressions digestives.
- Hémochromatose post-transfusionnelle.
- Evolution vers une phase accélérée avec augmentation de la blastose sanguine ( 5 % des cas) ou vers une LAM (10-15 % des cas), de pronostic péjoratif. Elle est à suspecter devant une majoration du syndrome tumoral et l'apparition de douleurs osseuses, d'une majoration de l'insuffisance médullaire, d’une blastose circulante importante.
Les pts ayant développé une myélofibrose post PV ou post TE ont un risque identique, alors que le risque est plus faible pour les pts ayant une SMC préfibrotique (10%).
Les critères associés à un pronostic péjoratif sont aussi ceux du risque de transformation, avec des seuils variables selon les séries : anémie (seuil variable, souvent < 10 g/dL), thrombopénie (< 100 G/L ou < 50 G/L), leucocytose (> 25 ou > 40 G/L), Nb élevé de blastes circulants CD34+ (> 1%, > 3%, > 10%)
Selon les critères DIPSS + : les facteurs principaux de risque de transformation sont la N° PLT < 100 G/L et un caryotype défavorable (complexe, ou avec 1 ou 2 anomalies incluant : +8, -7/7q-, i(17q), -5/5q-, 12p-, inv(3) ou un réarrangement 11q23. (risque de transformation en LAM à 10 ans sans ces facteurs de risque = 12%, et avec ces facteurs de risque = 31%)
Le mécanisme de transformation est lié à l'apparition d'anomalies géniques en dehors de la voie JAK2.
Les patients qui présentent des mutations d'un ou de plusieurs des quatre gènes ASXL1, EZH2, SRSF2, et IDH1/2 sont dite "à fort risque moléculaire", avec survie globale plus réduite et risque accru de progression en LAM. Les pts avec mutations CALR semblent présenter un pronostic plus favorable (notamment les CALR+ ASXL1-).
5. Diagnostic différentiel
Le diagnostic positif d’une SMC n’est pas toujours aisé : les critères de diagnostic de l’OMS 2008 reprennent les principaux diagnostics différentiels.
Les autres syndromes myéloprolifératifs
* TE, car N° PLT parfois nettement augmentée ; dans la TE la splénomégalie est absente ou de volume modéré ;
* LMC, si l’hyperleucocytose + myélémie est franche ; dans la LMC il y a peu d’érythroblastes et peu ou pas d’hématies en larme [Dans la LMC il existe parfois une fibrose réticulinique (5 – 10% des cas au diagnostic ou qui peut apparaître lors de la transformation blastique].
* Maladie de Vaquez, car parfois Hte et Hb augmentés (mais habituellement pas jusqu’aux valeurs seuils évocatrices d’une M. de Vaquez), et splénomégalie de plus faible volume.
Remarque : 5-15% des TE et 30% des maladies de Vaquez vont évoluer après 10 – 15 ans vers un tableau bio clinique proche de la SMC.
Les autres causes de myélofibrose.
Le tableau clinico-biologique est parfois proche de celui d’une SMC ; parfois il s’agit surtout du diagnostic différentiel d’une myélofibrose découverte à la BOM
* Autres maladies hématologiques :
- leucémie à tricholeucocytes (il y a pancytopénie et splénomégalie, mais ni myélémie ni blastose ni anisopoïkilocytose des GR, et il y a des tricholeucocytes)
- autres lymphomes (Waldenström, Hodgkin, autres)
- myélofibrose des LA myéloïdes (surtout la LA à mégacaryoblastes (LAM7) parfois pancytopéniques avec peu de blastes circulants ; diagnostic parfois difficile, mais splénomégalie rare)
- myélofibrose des LA lymphoblastiques (10 % des cas)
- myélodysplasies avec myélofibrose (car pancytopénie et myélofibrose, mais pas de splénomégalie et souvent dysmyélopoïèse nette)
- les mastocytoses systémiques
* Tumeurs solides avec métastases médullaires, car il y a des remaniements osseux (aspect radiologique différent)
* Maladies avec remaniements osseux : maladie de Paget, hyperparathyroïdie, carence en vitamine D,
* Maladies générales avec au moins quelques retentissements hématologiques : maladies auto immunes (LEAD), infections (VIH, Leishmaniose, tuberculose), moelles « toxiques » (incluant le ttt par agoniste de la TPO), hypertension artérielle pulmonaire, anomalies plaquettaires (syndrome des PLT grises, thrombopathies constitutionnelles).
Les autres causes de splénomégalie.
Pour le diagnostic différentiel clinique, mais la biologie aide au diagnostic différentiel (voir l’item « diagnostic d’une splénomégalie »)
6. Traitement
Se base sur les systèmes de score pronostique.
- pour les pts sans facteur de risque : abstention thérapeutique et surveillance.
- Si plusieurs facteurs de risque : l'allogreffe de MO doit être discutée chez des patients les plus jeunes, avec conditionnement normal ou atténué (qui diminue le risque de mortalité lié à la greffe). 50 % de survie à 3 ans.
- Médicaments.
Chimiothérapie (hydroxyurée) pour réduire une volumineuse splénomégalie ou une hyperleucocytose importante (a en outre un effet bénéfique sur la fibrose)
EPO pour traiter l’anémie.
Imides (pomalidomide) pour agir entre autres sur la composante vasculaire.
Inhibiteurs de JAK2 : en cours d’expérimentation. Quelques résultats avec un inhibiteur de JAK1/JAK2 : effet favorable sur le volume splénique et les signes généraux chez 40 % des pts; amélioration de la myélofibrose chez 25% des pts et stabilisation chez 25% des pts (à 5 ans). Effets secondaires : baisse de l'Hb (jusqu'à 2 g/dL les 6 premiers mois),baisse de la N° PLT (qui peut devenir < 150 G/L chez une partie des pts et nécessiter une diminution de la posologie); quelques effets indésirables graves (syndrome de lyse)
- Splénectomie ou radiothérapie splénique. A envisager au cas par cas, si importante dépendance transfusionnelle, splénomégalie symptomatique, hypertension portale, thrombopénie sévère.
Le délai de survie après splénectomie est de 27 mois (0 – 255 mois).
Références.
Vardiman JW, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009 114: 937-951
Tefferi A. Traitement de la myélofibrose. Blood 2011 ;117 :3494.
Situations associées à une fibrose médullaire. Abou Zahar A et al. Haematologica 2016;101:660-671.
Mai 2016